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Uno studio di fase 2 ha mostrato che l'aggiunta di Acalabrutinib ( Calquence ), un inibitore della tirosin chinasi di Bruton ( BTK ), a Pembrolizumab ( Keytruda ) non ha migliorato il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ) tra i pazienti con carcinoma uroteliale metastatico Platino-resistente ( mUC ).

Pembrolizumab e altri inibitori del checkpoint immunitario sono già approvati per il carcinoma uroteliale metastatico, ma solo un quarto circa dei pazienti risponde.

Acalabrutinib è un inibitore selettivo e potente di BTK che può inibire la crescita delle cellule soppressorie di derivazione mieloide ( MDSC ) nel microambiente tumorale.
Si ritiene che livelli più elevati di cellule soppressorie di derivazione mieloide abbiano un ruolo nella risposta ridotta all'inibizione di PD-1.

L'obiettivo di uno studio è stato quello di determinare se la soppressione delle cellule MDSC con Acalabrutinib fosse in grado di aumentare l'attività di Pembrolizumab in modo sicuro in questa popolazione.

Lo studio multicentrico, in aperto, di fase 2 RAPID CHECK ha assegnato in modo casuale 75 pazienti con carcinoma uroteliale metastatico, resistente al Platino, a ricevere Pembrolizumab con o senza Acalabrutinib.

Gli endpoint coprimari erano il tasso di risposta globale e la sicurezza; gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale.
Le analisi esplorative includevano livelli di cellule MDSC monocitiche circolanti e cellule T.

Al basale, l'età mediana dei pazienti era di 67 anni e il 77% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti aveva un performance status ECOG di 1 e la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto, in precedenza, 1 trattamento, con il 30% e il 23% che aveva ricevuto in precedenza, rispettivamente, 2 o 3 o più terapie.

Il tasso di risposta globale era simile tra i gruppi, al 20% con Acalabrutinib più Pembrolizumab e al 26% con il solo Pembrolizumab.
La percentuale di risposta completa è stata rispettivamente del 10% e dell'8.6% con la combinazione Acalabrutinib più Pembrolizumab oppure Pembrolizumab in monoterapia.

Anche la sopravvivenza era simile tra i gruppi. La sopravvivenza mediana senza progressione è stata di 2.2 mesi con la combinazione di Acalabrutinib rispetto a 1.6 mesi con Pembrolizumab da solo, traducendosi in una sopravvivenza PFS a 12 mesi del 16.4% e del 20.8%, rispettivamente.
La sopravvivenza mediana globale è stata pari a 6.3 mesi con Acalabrutinib più Pembrolizumab rispetto a 11.4 mesi con Pembrolizumab in monoterapia.

A 12 mesi, il tasso di sopravvivenza globale era rispettivamente del 38.5% e del 44.3%.

I livelli basali di cellule MDSC e le variazioni dei livelli durante il trattamento non erano associati alla risposta in nessuno dei due gruppi.

Gli eventi avversi di grado da 3 a 4 si sono verificati più frequentemente nel braccio di combinazione al 75% rispetto al 54.3% nel braccio di monoterapia con Pembrolizumab.

L'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi emergenti dal trattamento, tra cui aumento degli enzimi epatici, polmonite, colite, affaticamento e vomito, si è verificata nel 40% dei pazienti che hanno ricevuto la combinazione di Acalabrutinib rispetto al 22.9% dei pazienti che hanno ricevuto Pembrolizumab da solo.

Lo studio non ha mostrato risposte migliori con la combinazione di Acalabrutinib e di Pembrolizumab. ( Xagena2020 )

Fonte: Cancer, 2020

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